脂蛋白（Lipoproteins）類型與作用機理

（心血管疾病研究、細胞標志物、疾病標志物、脂質運輸載體、“好”膽固醇、“壞”膽固醇）

專題關鍵詞：

HDL 高密度脂蛋白；LDL 低密度脂蛋白；DiI 紅色熒光標記脂蛋白DiI-LDL；Receptor-mediated endocytosis 受體介導的內吞作用；Cholesterol 膽固醇；Cholesteryl ester (CE) 膽固醇酯；Triglyceride (TG) 甘油三酯；Cardiovascular diseases 心血管疾??；Atherosclerosis (AS) 動脈粥樣硬化；Macrophages 巨噬細胞；Scavenger receptor 清道夫受體；

背景介紹：

脂質（Lipids）是一組有機化合物，包含脂肪酸（及衍生物）、類固醇、蠟和許多天然油，溶解于有機溶劑，不溶于水。血漿內脂質包含甘油三醇、脂肪酸、脂溶性維生素和類固醇，都需要通過載體蛋白來運輸。血清白蛋白把脂肪從脂肪組織運到心臟、肌肉和肝組織。視黃醇結合蛋白（RBP）運輸維生素A。類固醇通過類固醇載體蛋白運到靶向細胞。

脂蛋白（Lipoproteins）是由脂質和蛋白構成的生化集合分子，脂質或其衍生物可能以共價或非共價結合的方式連接到蛋白上。血漿中脂蛋白運輸體內大多數的脂質，包括甘油三酯、磷酸酯和膽固醇。脂蛋白構成了各種類型的酶、結構蛋白、轉運體、粘附素、抗原和毒素。比如，低密度脂蛋白（LDL）和高密度脂蛋白（HDL），轉運血液中脂肪；葉綠體和線粒體中的跨膜蛋白；細菌脂蛋白。這些脂蛋白顆粒的功能就是通過血液循環系統實現膽固醇和脂肪的全身運輸。

脂蛋白（Lipoproteins）的通用結構包括【見圖1】：①核心（core）結構：由甘油三酯和/或膽固醇酯構成的一粒微滴（droplet）；②表面單層（surface monolayer）：包含磷脂、游離膽固醇（也稱為未酯化膽固醇）；③特定蛋白（載脂蛋白，比如：低密度脂蛋白中的Apo B-100）。

? 天然脂蛋白類型：

脂蛋白（Lipoproteins）是血脂在血液中存在、轉運及代謝的形式。血清脂蛋白通過超高速離心，并且根據密度大小差異，將脂蛋白分為乳糜微粒（Chylomicron，CM）、極低密度脂蛋白（VLDL）、低密度脂蛋白（LDL）、高密度脂蛋白（HDL）、以及極低密度脂蛋白的代謝中間產物-中間密度脂蛋白（IDL）。這些脂蛋白之間蛋白到脂質的含量不同，特別是在載脂蛋白（apoproteins）和脂質含量不同【見總表1】。

以下介紹幾種主要脂蛋白的生理活性，

1、乳糜微粒（Chylomicron，CM）

2、極低密度脂蛋白（Very Low Density Lipoprotein，VLDL）

3、低密度脂蛋白（Low Density Lipoprotein，LDL）

4、 高密度脂蛋白（High Density Lipoprotein，HDL）

? 修飾化脂蛋白（氧化修飾，乙?；揎棧?/span>

1、LDL氧化修飾的形成方式

LDL氧化修飾的方式有很多種，常見的有：1）細胞介導的LDL氧化修飾，又稱為生物氧化修飾的LDL。如內皮細胞，巨噬細胞，單核細胞都具有此功能；2）過度金屬離子Ca2+、Fe2+等，在體外適宜條件下與LDL孵育一段時間后，也能使LDL發生氧化變構。因是利用化學物質氧化LDL，故稱為化學氧化修飾的LDL。3）還有其他形式的氧化修飾，包括物理方法如紫外線、鈷60對LDL進行氧化修飾，或過氧化物酶催化LDL轉變成Ox-LDL。

2、 LDL氧化修飾的過程

LDL的氧化可人為劃分為三個階段。最初為遲滯階段，消耗內源性抗氧化劑（VitE）；增殖階段，PUFAs快速氧化為脂質氫過氧化物；分解階段，脂質氫過氧化物轉變為反應性的醛。這些醛包括丙二醛（MDA）、4-羥烯酸（4-HNE）等，并可以和ApoB發生共價結合（主要和ApoB的賴氨酸殘基結合），形成新的抗原決定簇。Ox-LDL喪失與天然LDL受體結合的能力，被清道夫受體所識別。

3、氧化修飾后LDL理化的生物學特性

Ox-LDL不同于天然LDL。Ox-LDL內維生素E含量下降，游離氨基減少，瓊脂糖電泳速率增快。LDL中所含的大量卵磷脂轉變為溶血卵磷脂。氧化修飾程度低時，ApoB以分解為主。修飾程度高時，降解的ApoB又可重新聚合成大分子。氧化LDL還具有一系列生物學毒性作用。氧化修飾后的LDL不能經LDL受體代謝，由清道夫受體識別、結合、內吞飲入細胞并喪失正常的膽固醇代謝途徑，引起細胞內脂質沉積，泡沫樣變。

4、氧化修飾LDL和其它修飾LDL的區別和聯系

氧化的LDL（Oxidized LDL，Ox-LDL）是修飾LDL中的一種，還包括乙?；疞DL、以及丙二醛（MDA）、4-羥烯酸（4-HNE）直接結合的LDL，這些未經氧化修飾，僅僅是經一般化學修飾的LDL稱為衍化LDL。兩者都可被清道夫受體識別，誘導泡沫細胞的形成。

但兩者之間也有些差異，主要表現在：1）細胞生理功能方面，Ox-LDL可誘發細胞毒性作用，影響花生四烯酸代謝，抑制膽固醇酯化作用等，但衍化LDL無上述效應；2）Ox-LDL消耗LDL內源性抗氧化物質，使LDL上的維生素E含量下降，而MDA-LDL無上述效應；3）Ox-LDL涉及脂質過氧化反應，LDL中的PUFAs被氧化。MDA對LDL修飾，是直接和ApoB-100結合成希夫氏堿，脂質過氧化反應輕微；4）LDL的氧化修飾中，在氧化程度低時，ApoB降解；在氧化程度高時，ApoB又可發生再聚合。MDA-LDL的修飾中，ApoB無降解、聚合發生；5）Ox-LDL的熒光峰波長為430nm，而MDA-LDL的熒光峰波長為460nm。

5、修飾脂蛋白（氧化，乙?；┑那宓婪蛲緩?/span>

天然脂蛋白如LDL，由LDL受體識別。LDL和LDL受體結合后，內吞入細胞，與溶酶體結合。在溶酶體酶的作用下，蛋白質降解為氨基酸，膽固醇酯水解為游離膽固醇和脂肪酸。此受體受到細胞內膽固醇含量的下降調節，當細胞內膽固醇的含量增多時，LDL受體的量便會減少。因此，天然LDL經這一途徑代謝，不會引起膽固醇酯在細胞內堆積。

修飾化脂蛋白如Ox-LDL不被LDL受體識別，通過另一途徑-清道夫受體途徑代謝。清道夫受體主要參與修飾LDL的代謝，沒有下降調節的特點，不受細胞內膽固醇含量的應答。通過此途徑，修飾LDL被攝取和降解的速度都比正常LDL快。因此，LDL這一代謝途徑直接參與疾病如動脈粥樣硬化中泡沫細胞的形成。

圖3、不同清道夫受體識別Ox-LDL的作用機制。描述：Multiple types of scavenger receptors have been identified to recognize and interact with different forms of OxLDL. The major scavenger receptors responsible for OxLDL uptake by macrophages (MF) are: class A scavenger receptors SRAI/II and class B scavenger receptor CD36. OxLDL immune complexes OxLDL are recognized and metabolized via Fcγ receptors. OxLDL, particularly MM-LDL may also be recognized by TLR-4 receptors. Each of these receptors recognizes a different component of the OxLDL particle with SRAI/II receptors recognizing modification of the Apo B protein, CD36 recognizing oxidized phospholipids, and TLR-4 recognizing oxidized cholesteryl esters. The major OxLDL uptake pathway in endothelial cells (ECs) is LOX-1 receptor that also recognizes Apo B modifications. ECs also express CD36 and other types of scavenger receptors. Scavenger receptors are also expressed in other cell types, including smooth muscle cells and platelets. 

文獻來源：Levitan I, et al. Oxidized LDL: diversity, patterns of recognition, and pathophysiology. Antioxid Redox Signal. 2010 Jul 1;13(1):39-75.

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